股价单日暴跌近80%！唯一进临床的管线三期试验失败，原因竟是安慰剂效果太好...

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如何让一家新药研发公司在一夜之间崩溃？Relmada Therapeutics给了人们标准答案——只做一款产品，并让它在早期就成为明星，随后在三期临床阶段，以最出人意料的方式迎接失败。

2022年10月13日，Relmada Therapeutics公布了其用于治疗重度抑郁症（MDD）的创新药物REL-1017的三期临床——RELIANCE III研究（REL-1017-303）的试验结果，统计结果表明，REL-1017单药治疗抑郁症未能达到「抑郁症症状评分改善」的主要终点。

受此消息影响，公司股价单日暴跌近80%，堪称“踝斩”，更为关键的是，由于Relmada只专注于这一款药物的研发，此次失败的原因又过于“意想不到”，导致人们几乎看不到“翻盘点”。

来源：雪球

这家成立近10年，团队成员有数十年药物开发经验，管理层来自多家跨国大药企，主要科学顾问来自世界一流学术、医疗机构的明星biotech公司，在一夜之间轰然倒塌。

1曾经的潜在重磅炸弹

REL-1017曾被认为是重度抑郁症领域最有潜力的重磅新药之一。

脑科学一直是生命科学里发展最缓慢的领域，涉及中枢神经（CNS）系统的疾病大多发病机制复杂、靶点难寻、患者的情绪因素又十分影响病程，导致新药研发进展缓慢。

初代抑郁症药物于1957年上市；二代抑郁症药物在上世纪70年代启动，历经十余年的发展终于在1987年上市，成就了“百忧解”的大名。三十年的药物迭代周期堪称“龟速”，不过相比阿尔兹海默症这种“百年大坑”还算好的。

在临床上，两代药物仍然难以满足需求，大约20%到30%的抑郁症患者在经过至少两次不同的抗抑郁药治疗后仍然没有疗效，二代抗议抑郁药奇特的治疗周期又引发了新一轮研发热潮。

根据“单胺能假说”，抑郁症是由大脑中突触单胺类神经递质减少引的，二代抑郁药在服用后几个小时内就可以使突触单胺大幅升高，理论上应该是速效抗抑郁药。但实际情况是，治疗起效通常需要服药几周乃至几个月的时间，暗示了通路上更多复杂环节的存在。

2022年8月20日，Axsome Therapeutics公司的新型抗抑郁药AXS-05获FDA批准上市，此时距百忧解问世已经过去了35年，AXS-05也是一款命途多舛的药，堪称老药新用的典范，与“伟哥”不遑多让。【关于AXS-05的历史可以参考药时代历史文章：1年股价翻了40倍的明星Biotech，如今重磅药物遭FDA发函，又跌回去了...】

REL-1017与AXS-05机制类似，同为NMDA受体（NMDAR）拮抗剂，在AXS-05获批的前一天刚刚获得FDA授予快速通道认定。

而公司在2019年10月上市之时，也公布了二期临床顶线结果，与安慰剂组相比，REL-1017组的MADRS评分具有显著的统计学改善。REL-1017显示出快速、强大且持久的抗抑郁作用，以及良好的药代动力学、安全性和耐受性。

股价当日大涨134%，与如今的跌幅形成了鲜明对比。

来源：雪球

2安慰剂“不讲武德”

在RELIANCE III研究中，研究者用“蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁症评定量表”来量化药物的抗抑郁作用，表格共计60分。

根据Relmada披露的数据，经过28天治疗后，单药REL-1017治疗组评分下降14.8分，而安慰剂组下降了13.8分，未能显出统计学差异。对此，公司给出的解释是：安慰剂组的治疗效果超出了预期，同时，并且在某些研究中心观察到了矛盾的结果，即安慰剂的效果显著优于REL-1017。

二期临床显著优于安慰剂，决定乘胜追击，结果在三期被安慰剂反杀。这届安慰剂实在“不讲武德”。投资者彻底绝望，Relmada还想在挣扎，表示正在调查这些结果的背后原因。

事实上，安慰剂效应增强的现象已经在过去几十年中频繁出现，尤其是抗抑郁领域。2017年发表在《World Psychiatry（世界精神疾病）》杂志上的一篇研究揭示了这一现象。

来源：PubMed

在该研究里，杜克大学医学院的研究人员对1987年至2013年FDA批准的16种抗抑郁药进行医学和统计学评估的数据分析，将早期抗抑郁药临床试验与最近的抗抑郁药进行了比较，其中共涉及85项试验，115项试验方案，23,109名患者。

结果不出所料，安慰剂的效果在过去30年中稳步增长。

2000年之前，安慰剂平均减少了29.8％（±12.6）的患者症状，而2000年后的方案则为36.2％（±6.6），安慰剂效应显著增加了6.4%（r=0.46, p<0.001）。

3暴走的“淀粉片”

除了抗抑郁药，安慰剂的“杀戮”还在向别的领域蔓延。

此前，丹麦灵北制药曾希望将偏头疼药Vyepti打入中国市场，该产品已在美国和欧盟获批，经过大型三期临床研究验证过疗效与安全性。结果在中国做了个小型三期临床试验，未能击败安慰剂组，其研发负责人表示，相比此前做的所有临床试验，安慰剂效应在中国人群中尤为明显。

再往前，今年6月份辉瑞公布了新冠口服药Paxlovid的2/3 期临床试验 EPIC-SR 研究结果，结果表明，在标准风险人群中，Paxlovid虽然降低了患者的死亡相关风险达 70%，但未能与安慰剂做出统计学显著性差异（治疗组：3/428,；安慰剂组：10/426），逼得辉瑞重回重症领域。

再往前，另一个新药研发神坑——NASH赛道里，多款明星产品也遭遇过安慰剂的强烈阻击。Genfit在2020年公布了备受瞩目的NASH药物elafibranor一个三期临床的中期分析结果，结果被安慰剂在应答率、缓解率两项指标上双杀。Genfit的回应是：安慰剂组表现超常。

虽然安慰剂的效果在增强，但这并不应该成为临床失败的借口。在前述的发表在《World Psychiatry（世界精神疾病）》杂志上的研究里，除了统计了安慰剂效应的增强数据，还统计了治疗药物效果的增加数据。

在安慰剂效应显著增加6.4%的同时，抗抑郁药物的治疗效果也从2000年前的40.6％（±13.7）增加到2000年以后的46.6％（±7.0），增加了6.0%（r=0.37, p<0.001）。

最终结论是，无论安慰剂效应如何，抗抑郁药依然保持比安慰剂多10%的效果。

4总结

“安慰剂超预期导致未见统计学差异”这话从研发者嘴里说出来，就好比考完试的学生感慨叹息：最后那道大题老师讲过，我本该会做的。

不管试验过程、统计分析中有怎样的操作，在广大群众眼里，活性成分打不过淀粉片都是不可原谅的。

药品进入临床阶段后，在试验中心选择、样本数量、终点选择、试验方法等等方面都要做出严格的预案。如何把好药做出好的试验结果，现在已经成为了一门学问。

一个好的CMO可以把平庸的药品做出惊艳的结果，而一个平庸的CMO能把好药“做瘸”。

安慰剂能治疗病人，同样，也能杀死新药。

参考资料：

1. https://endpts.com/relmada-reports-a-phiii-fail-blaming-paradoxical-placebo-effect-shares-wiped/
2. Relmada Therapeutics官网
   

3. 16种新型抗抑郁药与安慰剂的疗效相比有何不同？

4. Khan A, Fahl Mar K, Faucett J, Khan Schilling S, Brown WA. Has the rising placebo response impacted antidepressant clinical trial outcome? Data from the US Food and Drug Administration 1987-2013. World Psychiatry. 2017 Jun;16(2):181-192. doi: 10.1002/wps.20421. Erratum in: World Psychiatry. 2017 Oct;16(3):328. PMID: 28498591; PMCID: PMC5428172.

5. 其他公开资料

封面图来源：电影剧照

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